Genetik ist Schwerpunktthema des Kompetenznetzes auf der Jahrestagung der Kardiologen
Vom 27.–30. April 2011 kamen mehr als 7.000 Kardiologen zur 77. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) nach Mannheim, um sich über neue Entwicklungen aus der kardiologischen Forschung zu informieren. Für das Kompetenznetz Angeborene Herzfehler (KN AHF) stand die Genetik angeborener Herzfehler im Mittelpunkt der Tagung. Seit 2007 baut das Forschungsnetz eine Biomaterialbank mit Blut- und Gewebeproben auf, die seitdem auf über 800 Proben angewachsen ist. „Deutschlandweit werden Proben für die Biomaterialbank des Nationalen Registers für angeborene Herzfehler gesammelt, die für die Forschung eingesetzt werden. Besonders die molekulargenetischen Ursachen angeborener Herzfehler sind ein Forschungsschwerpunkt unseres Netzes“, erläutert der Sprecher des Kompetenznetzes Prof. Dr. Hashim Abdul-Khaliq.
Komplexe multifaktorielle Ereignisse lösen Mehrheit der Herzfehler aus
Im Symposium des KN AHF zur Genetik fasst Prof. Dr. Silke Sperling vom Experimental and Clinical Research Center der Charitè und dem Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) in Berlin die Erkenntnisse der letzten Jahre genetischer Forschung auf dem Gebiet der AHF zusammen: heute weiß man, dass einige Herzfehler über klassische familiäre Traits vererbt werden, d. h. es gibt in der Regel ein konkretes Gen, welches für die Entstehung eines bestimmten Herzfehlers verantwortlich ist. 1968 wurde erstmals durch Nora veröffentlicht, dass die Vererbungswahrscheinlichkeit eines Herzfehlers bei 2,5 – 5% liegt.
Die Mehrheit der Herzfehler jedoch wird durch komplexe multifaktorielle Ereignisse ausgelöst. Seit langem ist bekannt, dass äußere Einflüsse wie Alkohol, Diabetes oder Infektionen eine Erhöhung der Wahrscheinlichkeit eines Herzfehlers bewirken. Es wird davon ausgegangen, dass genetische und epigenetische Faktoren gemeinsam mit Umgebungsfaktoren zusammenwirken, die die Entstehung der Herzfehler und insbesondere die Ausprägung des Phänotyps im Zusammenspiel beeinflussen. Erst durch das komplexe Wirken mehrerer Mutationen und Faktoren, werde ein bestimmter Phänotyp verursacht, so Sperling. Dies spiegelt sich in der klinischen Bandbreite der Herzfehler wieder. Einzelne genetische Variationen würden die Funktion nur zu einem bestimmten Teil einschränken. Weitere Erkenntnisse wird man laut Prof. Sperling zukünftig durch die genomweite Exonsequenzierung und Analysen der betroffenen Pathways gewinnen. Stochastische Einflüsse auf die Krankheitsentstehung, z. B. wie Expressionsprofile aufgrund des Zufalls variieren, als auch hämodynamische Einflüsse während der Herzentwicklung bilden weitere Forschungsfelder.
Den molekulargenetischen Mechanismen der Aortendilatation beim Marfan-Syndrom auf der Spur
PD Dr. Peter Robinson von der Charité-Universitätsmedizin Berlin erforscht die molekulargenetischen Mechanismen der Aortendilatation bei Marfan-Patienten, welches durch Mutationen im Gen für Fibrillin-1 (FBN1) verursacht wird. Das Fibrillin-1 ist eine Hauptkomponente der extrazellulären Mikrofibrillen, welche zusammen mit Elastin in elastischen Fasern in Geweben wie der Aorta sowie isoliert in den Zonulafasern des Auges vorkommen. Rund 16.000 Menschen sind in Deutschland vom Marfan-Syndrom betroffen. Die schwerste, oft tödlich verlaufende Komplikation stellt die Dissektion der stark erweiterten Aorta dar. Wie Robinson in Mannheim erläutert, ist die Pathogenese des Marfan-Syndroms auf molekularer Ebene bislang nur teilweise geklärt. Wahrscheinlich führen FBN1-Mutationen zu einer Kombinationen von Defekten wie eine dominant negative Wirkung auf den Aufbau der hochpolymeren Mikrofibrillen, herabgesetzte Gewebshomöostase, Veränderungen im TGFβ-Stoffwechsel und eine erhöhte Anfälligkeit des Fibrillins für Proteolyse.
Dr. Robinson untersucht in eigenen Studien die FBN1-Genotyp-Phänotyp-Korrelationen, Promoteranalysen der drei Fibrillin-Gene sowie die in vitro und in vivo Untersuchung der funktionellen Auswirkungen von FBN1-Mutationen.
Punktmutationen in Ionenkanalgenen verursachen angeborene Herzrhythmusstörungen
Prof. Dr. Eric Schulze-Bahr vom Institut für Genetik von Herzerkrankungen (IfGH) des Universitätsklinikum Münster beschäftigt sich mit den Mechanismen angeborener Herzrhythmussstörungen. Diese werden durch Punktmutationen in Ionenkanalgenen verursacht, was mittlerweile für eine ganze Reihe von Ionenkanälen und ihren beta-Untereinheiten gezeigt wurde. Daneben werden aber auch Mutationen in Genen impliziert, die am Transport dieser Ionenkanäle an die Plasmamembran und an der Komplexbildung mit anderen Proteinen beteiligt sind. Zu dieser Gruppe von Proteinen zählen z. B. Caveoline oder 4.1 und Ankyrine. Eine dritte Gruppe von Proteinen, die Reizleitungstörungen hervorrufen, sind kardiale Transkriptionsfaktoren (Tbx5, Nkx2.5 und GATA4), die als Kontrollgene die Expression von Ionenkanälen und Connexinen in Herzmuskelzellen steuern. In seinem Vortrag zieht Prof. Schulze-Bahr den Schluss, dass bei den meisten monogenen Herzerkrankungen einzelne Mutation keinen Schluss auf die Ausprägung der Erkrankung erlauben, sondern individuelle Co-Faktoren eine wesentliche Rolle spielen. Mutationen sind rein zufällig in den Krankheitsgenen verteilt und sind familienspezifisch. In etwa 10–30 % der familiären Arrhythmiesyndrome kommt es vor, dass trotz Genmutation keine klinische Ausprägung auftritt. Das Alter spielt hierbei eine wichtige Rolle bei der Krankheitsmanifestation. Durch die Kombination genetischer Untersuchungen mit gezielten Familienbeobachtungen hoffen die Wissenschaftler, zukünftig den komplexen Vorgängen auf die Spur zu kommen.
Geschlechtsspezifische Unterschiede im Krankheitsverlauf bei Fallot-Tetralogie
Eine genderspezifische Forschungsarbeit stellte Dr. Samir Sarikouch von der Medizinischen Hochschule Hannover auf der DGK-Frühjahrstagung vor. Der Projektleiter aus dem Kompetenznetz Angeborene Herzfehler untersuchte an 407 Patienten mit Fallot-Tetralogie die geschlechtsspezifischen Unterschiede im Krankheitsverlauf anhand kardialer MRT-Befunde und spiroergometrischer Untersuchungen. Es konnte gezeigt werden, dass Frauen mit Fallot-Tetralogie signifikant schlechtere SDS-Werte für endsystolische Volumina und Ejektionsfraktion der rechten Herzkammer als Männer aufweisen. Auch in der Spiroergometrie wiesen sie schlechtere Werte auf, was eine niedrigere objektive Belastbarkeit bedeutet. „Die Ergebnisse lassen das weibliche Geschlecht als potenziellen Risikofaktor für eine frühe rechtsventrikuläre Insuffizienz erscheinen”, so der Projektleiter. Dies müsse in longitudinalen Studien weiter überprüft werden.
