Intern: Ergebnisse der Konsensuskonferenz vom 06.12.2006

Am 06.12.2006 fand in Berlin die 4. Sitzung der Konsensuskonferenz des Kompetenznetzes Angeborene Herzfehler statt. Projektleiter, IT, Biometrie und Netzwerkzentrale berichteten über den aktuellen Stand ihrer Arbeit. Wichtigstes Ziel bis zum Ende der 1. Förderphase am 31.03.2007 ist die Fertigstellung der laufenden Projekte und der Studiendatenbank. Der Einschluss von Patienten in die Hauptprojekte Pulmonalstenosen (HP 1), Therapie PAH (HP 3) und Fallot-Tetralogie (HP 4) hat oberste Priorität. Auf Anweisung des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF) werden die Fördermittel für die Follow-up Projekte erst freigegeben, wenn die Rekrutierungszahlen der laufenden Studien eine Auswertung erlauben. Das Hauptprojekt Rechtsventrikuläre Insuffizienz (HP5) hat schon im Frühjahr die notwendige Anzahl von Studienpatienten erreicht und beginnt nach Abschluss des Monitorings in Kürze mit der Auswertung.

Auf Empfehlung des Wissenschaftlichen Beirates wurde im Herbst 2006 das KKS Charité mit dem Projektmanagement der multizentrischen Studien beauftragt. Die Zusammenarbeit ist inzwischen erfolgreich angelaufen. In der 2. Förderphase vom 01.04.2007 bis 31.03.2009 wird das KKS Charité auch die neuen Studien betreuen.

Frau Dr. Ulrike Bauer, Geschäftsführerin des Kompetenznetzes, erläutert am Anfang der Sitzung, dass das Kompetenznetz zukünftig noch enger mit der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Kardiologie (DGPK) zusammenarbeiten muss. Das ist notwendig und wünschenswert, um die Zukunft des Forschungsnetzes zu sichern und weitere Zentren einzubeziehen.

Im Rahmen der Sitzung der Konsensuskonferenz wurde das netzinterne Leitungsgremium in seiner Funktion bestätigt. Dieses wurde zuvor per Briefwahl ermittelt. Es soll schnellere Entscheidungen im Kompetenznetz ermöglichen. Mitglieder sind neben dem Sprecher und Geschäftsführer des Kompetenznetzes jeweils ein Vertreter der Hauptprojekte (PD Dr. Brigitte Stiller), der Querschnittsprojekte (Dr. Petra Böttler), der epidemiologischen Projekte (Prof. Dr. Hans-Werner Hense) und der zentralen Projekte Biometrie, CIO und KKS (PD Dr. Siegfried Kropf).

In der 2. Förderphase werden 15 Forschungsprojekte im Kompetenznetz gefördert. Die Hauptprojekte HP 3, HP 4 und HP 5 haben eine Anschlussförderung erhalten und werden ihre Studien in der 2. Förderphase fortführen.

HP 3: Therapie PAH
HP 3.3 Fontan – Bosentan
HP 4: Fallot-Tetralogie
HP 4.2 Re-Intervention bei Kleinkindern
HP 4.3 Kardiale Funktion unter Belastung
HP 5: Rechtsventrikuläre Insuffizienz
HP 5.2 Carvedilol
NP 4: Resynchronisationstherapie

Die bisherigen Querschnittsprojekte Belastungsuntersuchungen, Magnetresonanztomographie (MRT), Echokardiographie (Echo) und Lebensqualität werden ebenfalls weitergeführt.

QP 1: Belastungsuntersuchungen
QP 2: Magnetresonanztomographie (MRT)
QP 3: Echokardiographie (Echo)
QP 4: Lebensqualität

Auf Basis des Nationalen Registers für angeborene Herzfehler werden 5 epidemiologische Projekte und die PAN-Studie durchgeführt. Darunter befindet sich erstmal ein Projekt mit EU-Förderung (EP 1.2 Heart Repair).

EP 1: Nationales Register für angeborene Herzfehler e. V.
EP 1.1 Genetische Ursachen
EP 1.2 Heart Repair (EU)
EP 1.3 Kohärenzgefühl (Jugendliche mit AHF)
EP 1.4 Lebensqualität (Erwachsene mit AHF)
EP 1.5 Creating patient empowerment
EP 2: PAN Studie

Auf Basis der Studienergebnisse werden in der 2. Förderphase evidenzbasierte Leitlinien für angeborene Herzfehler erarbeitet. In der 1. Förderphase wurden diagnostische Standards für MRT, Echokardiographie und Belastungsuntersuchungen sowie eine Leitlinie zur Diagnostik der pulmonalen Hypertonie entwickelt.

P 2: Erstellung Evidenzbasierter Leitlinien

Die Studie HP 1 Pulmonalstenosen untersucht, inwieweit eine Nachlasterhöhung in Form einer Stenose den rechten Ventrikel belastet. Diese Evaluation erfolgt im Rahmen einer Beobachtungsstudie, die neben denen für alle Hauptprojekte gültigen standardisierten nicht-invasiven Untersuchungen auch die verschiedenen Therapieverfahren mit erfasst. Hierbei sind sowohl die katheterinterventionellen Maßnahmen wie Ballondilatation und Stentimplantation als auch die operative Therapie eingeschlossen. Das im Hauptinteresse der Beobachtung stehende Organ ist der rechte Ventrikel, sodass sämtliche relevante Stenosen (Graftstenosen, periphere Pulmonalstenosen), die diesem nachgeschaltet sind, im Rahmen dieser Studie evaluiert werden können.

Seit Beginn der Studie im Juni 2005 sind 55 Patienten in die Studie eingeschlossen. Angestrebt ist eine Fallzahl von 100 Patienten. Die großen Herzzentren nehmen bislang noch nicht im gewünschten Ausmaß teil. 85% der Patienten stammen aus dem Hauptstudienzentrum Sankt Augustin und dessen zahlreichen externen Zuweisern kleinerer kinderkardiologischer Abteilungen und Praxen. Erfreulich ist hierbei jedoch das Interesse vor allem der niedergelassenen Kinderkardiologen zu vermerken, die unabhängig von möglichen Fallpauschalen sehr motiviert sind, das Studienvorhaben zu unterstützen. An der Akquise weiterer Studienzentren wird gearbeitet.

Problematisch ist auch das vorgegebene Mindestalter von 6 Jahren. Ein Großteil der Patienten mit peripheren Pulmonalstenosen wird bereits im Kleinkindalter therapiert. Diese Tatsache wird oftmals als Argument des mangelnden oder fehlenden Patienteneinschlusses genannt. Die Folgestudie, die auch die jüngeren Patienten mit berücksichtigt, wurde als nicht förderungswürdig erachtet.

Das Projekt HP 2 Diagnostik PAH ist in HP 3 Therapie PAH übergegangen.

Die Rekrutierung von Patienten in die Studie HP 3 Therapie PAH wird in Kürze abgeschlossen sein. Der derzeitige Patienteneinschluss liegt bei 56 von insgesamt 60 einzuschließenden Patienten. Bisher beteiligen sich 9 Studienzentren. In mehreren Zentren konnte eine Kooperation zwischen Kinder- und Erwachsenenkardiologen bzw. Pulmonologen erreicht werden.

Die Studienmedikation zeigt eine sehr gute Verträglichkeit. In 3 Fällen wurden vorübergehende medikamentenbedingte Nebenwirkungen (Ödeme, Hypotension) angegeben, welche durch entsprechende Gegenmaßnahmen beherrschbar waren. Bei einer Studienlaufzeit von 32 Wochen wird die Datenerfassung Mitte 2007 abgeschlossen sein. Dann kann mit der Auswertung begonnen werden.

Das Forschungsprojekt HP 4 Fallot-Tetralogie hat zum Ziel, eine standardisierte hochwertige wissenschaftliche Datenbank für Patienten nach Korrekturoperation zu erstellen. So soll es möglich werden, erstmals evidenzbasierte Kriterien beispielsweise für einen zeitgerechten Pulmonalklappenersatz anbieten zu können. Die Patienten werden in zwei Visiten im Abstand von ca. 12 Monaten jeweils mit kardialem MRT (siehe QP 2) und standardisierter Spiroergometrie systematisch evaluiert. Zusätzlich werden zentral ausgewertete Daten zum myokardialen Gewebedoppler und Informationen zur Lebensqualität erarbeitet.

Laut biometrischer Vorgabe sollen 350 Fallot-Patienten in die Studie eingeschlossen werden. Ende November 2006 waren 87% der notwendigen Patienten rekrutiert. Seit Anfang 2006 konnte eine größere Anzahl kinderkardiologischer Zentren zur Teilnahme gewonnen werden, weshalb die Rekrutierung von Studienpatienten zügig anstieg. Da noch bis Ende März 2007 im Rahmen der Erstvisite Patienten eingeschlossen werden dürfen, wird wahrscheinlich eine Fallzahl von ca. 400 Patienten erreicht. Insgesamt kooperieren 12 Kliniken aktiv. Seit kurzem wurde auch das Deutsche Herzzentrum München als Projektpartner gewonnen.

Die wissenschaftliche Auswertung ist für das Jahr 2008 vorgesehen. Internationale Fachkreise verfolgen das Projekt aufmerksam und signalisieren Kooperationsbereitschaft für die Folgeprojekte, die eine Ausdehnung auf jüngere Kinder und MRT-Untersuchungen unter medikamentöser Belastung vorsehen. Die entsprechenden Mittel sind mit der kürzlich bewilligten Anschlussförderung durch das BMBF bis 2009 gesichert.

Die Rekrutierung der 100 Patienten und 50 Probanden für das Hauptprojekt HP 5.1 Rechtsherzinsuffizienz konnte im Ende Juni 2006 abgeschlossen werden. In den folgenden Wochen erfolgte die Bestimmung der neurohumoralen Marker, die wegen der Komplexität der einzelnen Bestimmungsmethoden einige Zeit in Anspruch nahm. Sie ist inzwischen vollständig abgeschlossen und die noch fehlenden Laborwerte sind in die Datenbank eingegeben. Seit Fertigstellung der Datenbank erfolgte die Eingabe der Patientendaten, die mit Ausnahme von MRT- und Echo-Daten vollständig sind. Das Monitoring der bisher eingegebenen Daten konnte Ende September abgeschlossen werden. Die statistische Auswertung der Daten ist umfassend mit der Biometrie abgestimmt und kann nach Extraktion der Rohdaten aus der Datenbank begonnen werden. Die Auswertung wird (abhängig von der Bereitstellung der Echo- und MRT-Daten) in der ersten Januarhälfte vorliegen. Die Veröffentlichung der Daten ist für Anfang 2007 und die Vorstellung der Ergebnisse für die Frühjahrstagung der DGK in Mannheim geplant. Parallel wird im Januar/Februar die Antragsstellung für die medikamentöse Interventionsstudie erfolgen.

Ziel des Querschnittsprojektes Belastungsuntersuchungen ist die Standardisierung der Untersuchungsmethoden zur Belastbarkeit von Patienten mit angeborenen Herzfehlern und die Erstellung von Referenzwerten von gesunden Probanden. Die Daten zur Belastbarkeit werden von allen Hauptprojekten erhoben, in diesem Projekt zusammengeführt und wissenschaftlich ausgewertet.

Die Standardisierung der Untersuchungsmethoden für Laufband- und Radergometrie sowie für den Sechs-Minuten-Gehtest ist abgeschlossen. Die Itemlisten wurden mit den Hauptprojektleitern und der Biometrie abgestimmt. Bislang wurden 1149 gesunde Probanden im Rahmen der Laufbandergometrie standardisiert untersucht. Seit 2005 erfolgte die einheitlich definierte Belastungsuntersuchung von bislang 600 gesunden Probanden auf dem Ergometerrad. Ebenso wurden 100 Sechs-Minuten-Gehtests absolviert und ausgewertet. Die Untersuchung gesunder Probanden in der Laufbandergometrie ist damit abgeschlossen. Gemeinsam mit dem Institut für Biometrie der Universität Magdeburg wurde die statistische Auswertung durchgeführt. Erste Percentilenkurven und Tabellen wurden erstellt.

Das Querschnittsprojekt Magnetresonanztomographie beschäftigt sich mit der Etablierung standardisierter Protokolle für MRT-Untersuchungen, grundlagenwissenschaftlichen und klinischen Projekten im Bereich der RV-Funktionsanalyse, dem Aufbau einer teleradiologischen Plattform sowie der Erhebung qualitätsgesicherter quantitativer RV-Funktionsparameter in den Hauptprojekten des Kompetenznetzes.

In mehr als 500 MRT-Untersuchungen wurden experimentelle und Validierungsarbeiten realisiert. Des weiteren wurden im Rahmen der Hauptprojekte mehr als 1.000 klinische MRT-Studien nach den im Projekt erarbeiteten Leitlinien durchgeführt. Aus diesen Messungen leiten sich mehr als 100.000 Parameter der kardio-vaskulären Funktion ab, die bereits in den beiden Zentrallabors Berlin und Bad Oeynhausen analysiert und ausgewertet wurden. Diese Werte dienen u. a. der Erstellung von qualitätsgesicherten Norm- und Referenzwerten der kardiovaskulären Funktion sowie der Erhebung der Messgenauigkeit von multizentrisch bestimmten MRT-Datensätzen. Die ersten vollständigen Datensätze liegen bereits der Biometrie zur statistischen Auswertung vor.

Die Arbeitsgruppe des QP 2 MRT hat in der 1. Förderphase strukturierte und einfach zu handhabende Messstandards (MRT-Protokolle) erarbeitet, die das Fundament für alle Hauptprojekte und/oder zukünftige multizentrische (klinische) Studien bilden. Diese Standards werden bundesweit in mehr als 10 Zentren eingesetzt. Norm-, Referenz- und Variationswerte werden dadurch weltweit erstmalig qualitätsgesichert erhoben.

Momentan befindet sich eine modular erweiterbare teleradiologische Plattform im Aufbau, für deren technische Umsetzung das CIO Göttingen verantwortlich ist. Der aktuelle Status des Projektes ist:
(1) die Eingabe der analysierten und qualitätsgesicherten MRT-Daten in das RDE System wurde begonnen;
(2) Bilddaten können pseudonymisiert per Internet zwischen den Zentern versendet und per Telekonferenz interaktiv analysiert werden können und
(3) Bilddaten können auf einen zentralen Server in Göttingen pseudonymisiert versendet, dort verwaltet und bei Bedarf von dort zurückgeladen werden. Der für 2007 geplante Anschluss von 30 peripheren Zentern mit einem up-load Modul kann zeitgerecht erfolgen.

Ziel der PAN-Studie ist die Ermittlung der Prävalenz angeborener Herzfehler in Deutschland für einzelne Geburtsjahrgänge. Die Erhebung soll somit der Bereitstellung belastbarer bevölkerungsbezogener Zahlen zur Prävalenz einzelner angeborener Herzfehler im ersten Lebensjahr unter Berücksichtigung der gegenwärtigen prä- und postpartalen Diagnose- und Behandlungsverfahren dienen. Dieses Ziel setzt eine koordinierte Kooperation aller kinderkardiologisch tätigen Ärzte Deutschlands voraus. Als Meldepartner sind somit alle Kinderherzzentren, alle Kinderkliniken mit kinderkardiologischer Versorgung und alle niedergelassenen Kinderkardiologen in Deutschland aufgerufen. Um die Datenqualität zu sichern, wurde die PAN-Studie als eine internetbasierte, prospektive und personenbezogene Datenerhebung konzipiert.

Vorgehen zur Rekrutierung von Meldepartnern und Patientendaten

Ab September 2005 erhielten alle potentiellen Meldepartner eine Studieninformation mit der Bitte um Teilnahme. Das Ergebnis dieser Aktion sowie weitere schriftliche und telefonische Rekrutierungsanstrengungen führten zu einer bekundeten Teilnahmebereitschaft von 100 % aller Kinderherzkliniken und Kliniken mit kinderkardiologischer Versorgung und von über 80 % der niedergelassenen Kinderkardiologen und sonstigen Kinderkliniken (Stand 30.11.2006). Nach Inbetriebnahme der Studiendatenbank wurde im April 2006 eine Pilotphase mit dem Deutschen Herzzentrum Berlin, der Klinik für Pädiatrische Kardiologie des Universitätsklinikums Homburg sowie mehreren niedergelassenen Kinderkardiologen im Saarland und in Schleswig-Holstein durchgeführt. Das Studienmaterial (Studienmanual, Auswahlkatalog, Einverständniserklärung, Erfassungsformular) wurde fertig gestellt und im Juni 2006 verschickt, gleichzeitig erhielten alle Teilnehmer ihre Studiendatenbankzugänge für das Remote Data Entry.

Feldphase

Seit dem 1. Juli 2006 werden bundesweit alle seit dem 1.7.2006 Lebendgeborenen mit einem angeborenen Herzfehler erfasst, die mit dem Zeitpunkt der Geburt einen Wohnsitz in Deutschland erwerben und deren Herzfehler innerhalb des ersten Lebensjahres diagnostiziert wird. Der primär angestrebte Erhebungszeitraum dauert bis 30. Juni 2008. Ergebnisse für das erste Erhebungsjahr (01.07.2006 – 30.06.2007) sind entsprechend ab Juli 2008 zu erwarten.

Das Nationale Register für angeborene Herzfehler ist als zentrale Datenbank für angeborene Herzfehlern fest etabliert und erfreut sich einer breiten Akzeptanz in Fachkreisen und bei Betroffenen. Die Zahl der registrierten Patienten steigt kontinuierlich und liegt derzeit bei 23.331 (November 2006). Von knapp der Hälfte der Registrierten liegen Angaben zu den Diagnosen vor. Meldungen gehen aus allen Bundesländern Deutschlands ein.

Das Nationale Register soll bis zum Ende der ersten Förderphase im Rahmen einer neu entstehenden Datenbankstruktur in das geplante Organisationsmodul überführt werden. Die qualitätsgesicherten Daten jedes Patienten sind mit einem Pseudonym (PID) versehen, über das sie immer wieder abgerufen und aktualisiert bzw. ergänzt werden können (z. B. durch Input aus laufenden und künftigen Studien).

Das Register ist seit diesem Jahr an einer europäischen Studie zu den genetischen Grundlagen der Herzentstehung (Heart Repair) beteiligt, die parallel zu einer Register-Studie zu den genetischen Ursachen von angeborenen Herzfehlern läuft. Für diese Projekte ist langfristig der Aufbau einer zentralen Biomaterialbank geplant. Um die Rahmenbedingungen einzuschätzen und Fragen zu einem entsprechenden Datenschutzkonzept auch mit Blick auf europaweiten Datenaustausch zu klären, wurde ein eigenes Projekt gemeinsam mit der Telematikplattform für Medizinische Forschungsnetze e. V. gestartet.

Grundlage der erfolgreichen Arbeit bildet nach wie vor die tatkräftige Unterstützung durch die Eltern- und Betroffenenverbände. Diesen gilt besonderer Dank.